В 298 году император Диоклетиан разделил тарагонезские земли на три провинции, учредив Картагенскую римскую провинцию и объявив Картахену её столицей. Около 425 года город был разграблен вандалами, шедшими на Африку. Город должен был отвечать на атаки вандалов и в 461 году император Майориан собрал в городе флот из 45 кораблей с намерением вторгнуться в северную Африку, вернуть отвоёванное вандалами и восстановить римскую империю в прежних границах. Битва при Картахене закончилась большим поражением, римская армада была полностью разбита.
XVIII век
Хотя, на протяжении Войны за наследование испанского трона город был на стороне Аустрацистов (сторонников наследования трона наследниками архи-герцога Карлоса), Картахена пережила большой подъём при восшествии на престол династии Бурбонов.
В этот период становится столицей Средиземноморского Морского Департамента. Городское пространство расширяется с постройкой новой военной стены, которая увеличивает площадь заключённого внутри неё города. Строится множество военных объектов, фундаментальных, как Арсенал и несколько крепостей вокруг стены, например — Морской Госпиталь, в настоящее время отданный под Политехнический Университет Картахены.
XVI—XVII века
Начиная с правления Карла I и Филиппа II военная и оборонительная роль Картахены значительно возрастает. Картахена превращается в базу для королевских галер и военный анклав, укрепляются стены и возводятся некоторые фортификационные сооружения, например Фуэрте де Навидад (Рождественский Форт).
Однако рост населения сильно отставал от развития города в силу того, что город пережил в эти века несколько опустошительных эпидемий бубонной чумы. Особо тяжёлой была эпидемия 1648 года, когда за три месяца умерло 14000 жителей.
Порт Картахены превратился в главную базу военного и политического влияния испанских королей на Средиземноморье, что относилось как к их владениям в Италии, так и к сдерживанию мощи турков и берберов. На протяжении этих веков изменения города заключаются в образовании различных монастырей позволяющих обосноваться в городе таким орденам, как доминиканцы, августинцы и францисканцы, всякий раз направляющим в Духовный Совет петиции об увеличении числа прихожан, которые им систематически отклонялись. Монастыри формировали определённый городской пейзаж, а управляющие ими монашеские ордены направляли культурную, религиозную жизнь Картахены, а также вопросами санитарии, на протяжении всего XVII века.
XIX—XX века
Процесс Конфискации в Испании провоцирует полное закрытие в Картахене монастырей и, как следствие, множество изменений в городской жизни, открытие садов и площадей.
Вместе с тем, наиболее важным событием в XIXвеке была кантональная революция, имевшая место между июлем 1873 и январём 1874 года. Город, под руководством Антонета Гальвеза, восстал против центрального управления в защиту принципов федерализма.
Потеря Испанией последних колоний во время войны с США 1898 года оказала значительное влияние на Картахену, как из-за необходимости восстановления потерянного морского флота, так и из-за возрождения добычи руды на Сьерра Минера в районе Картагена — Ла Юнион, которое началось в XX веке по всему региону и, наиболее прямым следствием которого было строительство в городе большого числа модернистских зданий.