Накануне Великой Отечественной войны Никополь быстро приобретал черты социалистического города. В 1937 году он стал городом областного подчинения. В западной части города вырастал новый жилой район — Соцгород. В городе насчитывалось свыше 30 магазинов, открылась гостиница и дом колхозника. Работали 4 больницы с поликлиническими отделениями, в которых трудились 54 врача. В 23 средних школах работали 420 учителей. Культурные запросы никопольчан удовлетворяли 4 библиотеки с книжным фондом 200 тыс. экземпляров.
Никополь в годы Великой Отечественной войны
В первые дни войны из Никополя отправились на фронт более 1600 человек. Когда фронт приблизился к берегам Днепра, началась эвакуация промышленных предприятий и учреждений в восточные районы страны. Металлурги Южнотрубного завода в течение недели демонтировали прокатное оборудование и вывезли его в город Первоуральск. Туда же выехали с семьями многие рабочие, инженеры и техники. В августе 1941 года в посёлок Белая Холуница Кировской области был эвакуирован завод строительных машин им. В. И. Ленина. В 45 километрах от близжайшей железнодорожной ветки, в условиях бездорожья и нехватки транспортных средств, его коллектив с помощью местного населения сумел наладить работу и стал выпускать продукцию для фронта.
Памятник Пушка на набережной в честь освобождения города от немецко-фашистских захватчиков
17 августа 1941 года фашистские войска захватили Никополь. Тогда же в городе были сформированы два партизанских отряда под командованием П. Н. Куцевола и Ф. Т. Рыжикова, впоследствии оказывавших серьёзное сопротивление немецким оккупантам. Изначально общая численность отрядов составляла 83 человека, а к осени 1941 года в них насчитывалось уже более 700 человек, что делало на то время Никопольский район основным местом сосредоточения партизанских сил южных областей УССР. Особенно партизанские отряды Никополя отличились 9 октября 1941 года в районе села Грушевой Кут при попытке батальона СС форсировать реку Скарбную. После тяжелейшего восьмичасового боя, с потерей более 120 немецких солдат и офицеров, враг отступил.
Памятник узникам нацистских концлагерей
Оккупация Никополя продлилась два с половиной года. 8 февраля 1944 года совместными усилиями 3-го и 4-го Украинских фронтов Никополь был полностью освобождён от немецко-фашистских захватчиков. В этот день Москва салютовала освободителям города 12 залпами из 124 орудий. Около полутора тысяч советских солдат, отдавших жизнь за освобождение Никополя, похоронены в братских могилах города. А в день 30-летия победы, 9 мая 1975 года, в городе был открыт мемориальный комплекс, навеки запечатлевший подвиг освободителей, 19-метровый обелиск у подножья которого горит Вечный огонь.
В рядах Красной Армии на всех фронтах войны сражались более 8 тыс. никопольчан, половина из которых погибли. Свыше 5 тыс. были награждены боевыми орденами и медалями. За героизм, проявленный в боях с немецко-фашистскими захватчиками, 24 никопольчанина были удостоены звания Герой Советского Союза, а лётчик П. А. Таран удостоен этого звания дважды.