Некоторое оживление наступило только при Екатерине II, которая в 25 января 1780 году сделала Вологду центром особого Вологодского наместничества. Указом Павла I от 12 декабря 1796 года Вологодское наместничество было переименовано в Вологодскую губернию. В свою очередь территория нынешней центральной части Вологды с конца XVIII века застраивается по плану губернского города, утверждённому в 1781 году.
Новый экономический подъем города связан с пароходным движением по Сухоне и со строительством железнодорожной линии, связывавшей Вологду с Ярославлем и Москвой (1872), с Архангельском (1898), с Петербургом и Вяткой (1905).
В 1871 году голштинский предприниматель Ф. А. Буман открыл первый российский специализированный маслодельный завод в деревне Марфино Вологодского уезда, а в 1872 году — ещё один маслодельный завод в близлежащем селе Фоминское (13 км от Вологды). С тех пор Вологда становится центром маслодельной промышленности, а вологодское масло, технология изготовления которого была изобретена Н. В. Верещагиным и приобретена Ф. А. Буманом, — мировым брендом. В 1911 году усадьба Фоминское с маслозаводом Ф. А. Бумана была передана в казну, а на её базе был основан Вологодский молочный институт: тем самым Вологда превращается в один из крупнейших молочнохозяйственных центров страны.
В этом доме в декабря 1911 – феврале 1912 гг. проживал И.В. Сталин, находясь в ссылке
Вологодское масло — один из вологодских брендов
Железнодорожный вокзал Вологды. Построен в 1907 году
Кроме того, Вологда ещё с XV века являлась местом ссылки и в XIX веке получила прозвание «подстоличной Сибири». В конце XIX — начале XX века в городе в качестве ссыльных побывали И. В. Сталин, В. М. Молотов, Н. А. Бердяев, Б. В. Савинков, М. И. Ульянова, А. В. Луначарский, А. А. Богданов. По приблизительным подсчетам через вологодскую ссылку прошло в общей сложности около 10 тыс. человек. Однако даже большое количество ссыльных не способствовало активному развитию революционного движения в Вологде. В годы Первой русской революции наблюдался незначительный подъём революционной активности, закончившийся после беспорядков 1 мая 1906 года. После Февральской революции власть перешла к Вологодскому губернскому временному комитету. Прежняя администрация беспрепятственно сдала свои полномочия новой власти.